Rejeição 

221 – Confirmado o recebimento da NF-e pelo destinatário.

Causa 

A rejeição ocorre quando houver a tentativa de cancelamento de uma nota que já teve o seu recebimento confirmado pelo destinatário (Pode ser verificado se há ou não a confirmação através da consulta da chave da nota). 

Como Resolver 

Entre em contato com o destinatário da NF-e solicitando o registro de outro evento de manifestação, seja de Operação não Realizada ou de Desconhecimento da Operação dessa NF-e que foi confirmada por ele.

Depois de qualquer um desses eventos homologados, você poderá realizar o cancelamento da nota normalmente.  Somente reenviando a nota pelo Eco ou pelo Monitor